【瑞扬】非布司他片(40mg*10片)-江苏恒瑞医药股份有限公司

现有近效期到17年7月份6盒,低价80一盒出售,优立通16

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生产商
江苏恒瑞医药股份有限公司
  • 规格40mg*10片
  • 产品包装100盒
  • 有效期2017-09-27
  • 批准文号国药准字H20130081
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【商品名称】

瑞扬 非布司他片


【品牌】

瑞扬


【通用名】

非布司他片


【生产厂家】

江苏恒瑞医药股份有限公司


【成  份】

瑞扬(非布司他片)主要成为分非布司他。


【药品性状】

瑞扬(非布司他片)为薄膜衣片,除去包衣后显类白色。


【药理毒理】

[药理作用]布司他为2-芳基噻唑衍生物,是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂,通过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度。非布司他常规治疗浓度下不会抑制其他参与嘌呤和嘧啶合成与代谢的酶。

药效学:对尿酸和黄嘌呤浓度的影响:健康受试者服用非布司他后,24小时平均血清尿酸浓度出现剂量依赖性降低,黄嘌呤的血清平均浓度升高。此外,尿酸的每日总排泄量减少。同时,每日尿液中的黄嘌呤总排泄量增多。非布司他每日给药量为40 mg和80 mg时,24小时平均血清尿酸浓度的降低率为40 - 55%。

对心脏复极化的影响:分别以健康受试者和痛风患者为试验对象进行试验,通过测定QTc间期评估瑞扬(非布司他片)对心脏复极化的影响。瑞扬(非布司他片)每日最高剂量达300 mg,稳态时对QTc间期无影响。

[毒理研究]

复给药毒性:在12个月Beagle犬毒性试验中,剂量为15 mg/kg剂量时(约为人用剂量80 mg/d时血浆暴露量的4倍)在肾脏中有黄嘌呤结晶沉淀及结石。类似的情况也出现在大鼠6个月试验中,在48 mg/kg(约为人用剂量80 mg/d时血浆暴露量的35倍)剂量时有黄嘌呤结晶沉淀。
遗传毒性:非布司他在有或无代谢活化时,CHL细胞染色体畸变试验结果阳性。非布司他Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、L5178Y小鼠淋巴瘤细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验、大鼠程序外DNA合成试验、大鼠骨髓细胞微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:非布司他经口给药剂量达48 mg/kg/d(约为人用剂量80 mg/d时血浆暴露量的35倍)时,对雄雌大鼠生育力和生殖行为未见明显影响。
妊娠大鼠与家兔器官形成期经口给予非布司他剂量达到48 mg/kg(约为人用剂量80 mg/d时血浆暴露量40 - 51倍),未见致畸作用。妊娠大鼠围产期经口给予48 mg/kg(约为人用剂量80 mg/d时血浆暴露量40 - 51倍),可见幼仔出生死亡率增加、体重降低。
致癌性:F344大鼠和B6C3F1小鼠为期2年的致癌试验中,雄性大鼠和雌性小鼠分别在剂量为24 mg/kg(约为人用剂量80 mg/d时的血浆暴露量的25倍)和18.75 mg/kg(约为人用剂量80 mg/d时的血浆暴露量的12.5倍)时可见移行细胞乳头状瘤和膀胱癌。膀胱癌是肾脏和膀胱结石所继发的。


【药代动力学】

吸收:口服给药后,放射性标记的非布司他的吸收率至少为49%(根据尿液中总回收的放射性标记物)。服药后1 - 1.5小时能达到最大血浆浓度。多次口服非布司他40 mg/d或80 mg/d, Cmax分别是1.6±0.6 ug/mL(N=30) 2.6±1.7 ug/mL(N=227)。还未进行非布司他片的绝对生物利用度研究。
服用非布司他80 mg/d并同时进食高脂肪餐,多次给药后Cmax降低49%,AUC降低18%。然而,血清尿酸浓度降低无临床意义(进餐后58%,空腹51%)。因此,非布司他给药无需考虑食物因素。
单剂量给予80 mg非布司他合并抗酸剂(包括氢氧化镁、氢氧化铝)的试验提示非布司他吸收延迟(约1小时),Cmax降低31%、AUC∞降低15%。相对于Cmax,AUC与药效更有相关性,但AUC的改变无显著的临床意义。因此,非布司他给药无需考虑抗酸剂因素。
分布:非布司他平均表观稳态分布容积(Vss/F)大约是50 L(CV约40%)。血浆蛋白结合率约99.2%(主要和血清白蛋白结合),40和80 mg剂量的血浆蛋白结合率不变。
代谢:非布司他被广泛代谢,通过与尿苷二磷酸葡萄糖苷酸转移酶(UGT)结合,通过细胞色素P450(CYP)系统、非P450酶系统进行氧化。UGT包括UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9和UGT2B7,CYP包括CYP1A2、2C8和2C9。每种酶在非布司他代谢中作用的大小均不明确。异丁基侧链氧化生成了4种具有药理学活性的羟基代谢产物,但其在血浆中的浓度比非布司他要低的多。
尿液与粪便检测结果显示,非布司他体内主要代谢产物有:非布司他酰基葡萄糖醛酸苷代谢产物(约剂量的35%)和氧化代谢产物67M-1(约剂量的10%)、67M-2(约剂量的11%)和67M-4(约剂量的14%),其中67M-4是由67M-1代谢的二次代谢产物。
消除:非布司他通过肝脏和肾脏途径进行消除。口服14C标记的非布司他80 mg,约49%通过尿液排泄,包括非布司他原型(3%)、酰基葡萄糖醛酸苷代谢产物(30%)、已知的氧化代谢产物及其结合物(13%)、其他未知的代谢产物(3%)。除了通过尿液排泄,大约45%通过粪便排泄,包括非布司他原型(12%)、酰基葡萄糖醛酸苷代谢产物(1%)、已知的氧化代谢产物及其结合物(25%)、其他未知的代谢产物(7%)。非布司他平均终末消除半衰期大约为5 - 8小时。


【适 应 症】

瑞扬(非布司他片)适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。


【用法用量】

瑞扬(非布司他片)的口服推荐剂量为40 mg或80 mg,每日1次。
推荐瑞扬(非布司他片)的起始剂量为40 mg,每日1次。如果2周后,血尿酸水平仍不低于6 mg/dL(约360 umol/L),建议剂量增至80 mg,每日1次。


【不良反应】

对瑞扬(非布司他片)上市后使用中的不良反应进行了甄别。由于这些不良反应是从未知数量的患者中自发报告的,因此不可能准确评估其发生频率或判定其与药物的因果关系。

肝胆异常:肝功能衰竭(有些是致命的)、黄疸、肝功能检查结果严重异常、肝脏疾病。
免疫系统:过敏反应。
肌肉骨骼和结缔组织:横纹肌溶解症。
精神异常:包括攻击性倾向的精神病行为。
泌尿系统:肾小管间质性肾炎。
皮肤和皮下组织:全身性皮疹,Stevens Johnson综合征,皮肤过敏反应。
(详见说明书)


【禁 忌 症】

瑞扬(非布司他片)禁用于正在接受硫唑嘌呤、巯嘌呤治疗的患者。


【注意事项】

1、痛风发作:在服用非布司他的初期,经常出现痛风发作频率增加。这是因为血尿酸浓度降低,导致组织中沉积的尿酸盐动员。为预防治疗初期的痛风发作,建议同时服用非甾体类抗炎药或秋水仙碱。

在非布司他治疗期间,如果痛风发作,无需中止非布司他治疗。应根据患者的具体情况,对痛风进行相应治疗。

2、心血管事件:在随机对照研究中,相比使用别嘌醇,使用非布司他治疗的患者发生心血管血栓事件(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中)的概率较高,其中非布司他为0.74/100例患者-年(95% CI:0.36 - 1.37),别嘌醇为0.60/100例患者-年(95% CI: 0.16 - 1.53)。尚未确定非布司他与心血管血栓事件的因果关系。用药时注意监测心肌梗死和脑卒中的症状及体征。

3、肝脏的影响:已有患者服用非布司他后出现致死性和非致死性肝脏衰竭的上市后报告,尽管这些报告内确定它们之间因果关系的信息尚不充分。在随机对照研究中,观察到转氨酶可升高至正常范围值上限(ULN)的3倍以上(非布司他、别嘌醇治疗组的发生率分别为AST:2%,2%;ALT:3%,2%)。这些转氨酶升高无剂量-效应关系。
首次使用非布司他之前患者应该进行一次肝功能测试[血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、AST、碱性磷酸酶和总胆红素],将此结果作为基线水平。
对报告有疲劳、食欲减退、右上腹不适、酱油色尿或黄疸等可能表明肝损害症状的患者应及时进行肝功能检测。在临床方面,如果患者被发现有肝功能异常(ALT超过参考范围上限的3倍以上),应该中止服药,并调查以确定可能的原因。非布司他不应该重新用于这些肝功能检查异常并没有其他合理解释的患者。
若患者的血清ALT超过参考范围的3倍以上,并且其血清总胆红素超过参考范围的2倍以上,同时排除其他的病因,则该患者此时正处于严重的药物诱发性肝损害的危险之中,这些患者不应该再重新使用非布司他。对于那些血清ALT或胆红素升高幅度较小且有其他合理解释的患者来说,采用非布司他治疗需慎重。
4、继发性高尿酸血症:尚无瑞扬(非布司他片)应用于继发性高尿酸血症患者(包括器官移植受体)的研究,因此不建议将瑞扬(非布司他片)应用于尿酸盐大量升高的患者(如恶性疾病、Lesch-Nyhan综合征)。少数病例显示,尿中黄嘌呤浓度明显升高后可在泌尿道沉积。


【药物相互作用】

黄嘌呤氧化酶底物类药物:非布司他是一种黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂。根据一项在健康受试者上开展的药物相互作用研究,非布司他改变茶碱(XO的一种底物)在人体内的代谢。因此,非布司他与茶碱联用时应谨慎。

尚无非布司他与其他通过XO代谢的药物(如硫唑嘌呤、巯嘌呤)相互作用的研究。由非布司他引起的XO抑制可能会提高这些药物在血浆中的浓度,从而导致中毒。因此非布司他禁用于正在接受硫唑嘌呤或巯嘌呤治疗的患者。

细胞毒类化疗药物:未进行非布司他与细胞毒类化疗药物的相互作用研究。用细胞毒类药物化疗期间使用非布司他的安全性数据未知。

体内药物相互作用研究:基于在健康受试者体内进行的药物相互作用研究,非布司他与秋水仙碱、萘普生、吲哚美辛、氢氯噻嗪、华法林、地昔帕明合用时无显著相互作用。因此,非布司他可与这些药物联用。

非布司他对其它药物的影响:黄嘌呤氧化酶底物类药物-硫唑嘌呤、巯嘌呤和茶碱:非布司他是一个黄嘌呤氧化酶抑制剂。一项以健康受试者为试验对象、旨在评估瑞扬(非布司他片)对茶碱药代动力学影响的试验表明,瑞扬(非布司他片)与茶碱同时服用将导致尿中茶碱的主要代谢物之一1-甲基黄嘌呤的含量增大400倍。由于人体长期暴露于1-甲基黄嘌呤的安全性尚不明确,故非布司他与茶碱同时给药时应谨慎。

瑞扬(非布司他片)与通过黄嘌呤氧化酶代谢的药物(如硫唑嘌呤和巯嘌呤)的相互作用未进行研究。瑞扬(非布司他片)对黄嘌呤氧化酶的抑制可能会导致这些药物血浆浓度升高,进而产生毒性。瑞扬(非布司他片)禁用于正在接受硫唑嘌呤、巯嘌呤治疗的患者。

硫唑嘌呤和巯嘌呤通过3个主要代谢途径进行代谢,其中一个由黄嘌呤氧化酶介导。虽然未进行瑞扬(非布司他片)与硫唑嘌呤和巯嘌呤药物相互作用的研究,但是别嘌呤醇(一个黄嘌呤氧化酶抑制剂)与硫唑嘌呤或巯嘌呤同时给药已发现这些药物血药浓度有显著升高。因为瑞扬(非布司他片)是一个黄嘌呤氧化酶抑制剂,所以它可以抑制硫唑嘌呤和巯嘌呤由黄嘌呤氧化酶介导的代谢,导致硫唑嘌呤或巯嘌呤血药浓度升高,可能导致严重毒性。

其它药物对非布司他的影响:非布司他通过多种代谢酶以结合和氧化两种方式代谢。每个酶亚型的相关作用还不清楚。瑞扬(非布司他片)和抑制或诱导某一特定酶亚型的药物之间一般不会有相互作用。


【贮  藏】

遮光,密封,不超过25℃保存。


【包  装】

薄膜衣片 40 mg x 10片


【有 效 期】

24个月。


【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇及哺乳期妇女不宜使用瑞扬(非布司他片)。


【儿童用药】

尚未确定瑞扬(非布司他片)治疗18岁以下患者的安全性和有效性。


【药物过量】

对健康受试者的研究表明,在连续服用300 mg/d的瑞扬(非布司他片)7天时未发现剂量限制性毒性。如病人服用瑞扬(非布司他片)过量应接受对症治疗以及支持疗法。

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