【贝唐宁】盐酸吡格列酮胶囊(30mg*10s)-四川绿叶制药股份有限公司

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生产企业
四川绿叶制药股份有限公司
  • 产品规格30mg*10s
  • 产品件装200盒
  • 产品效期未知
  • 批准文号国药准字H20050137
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【药品名称】

盐酸吡格列酮胶囊


【英文名】

Pioglitazone Hydrochloride Capsuies


【商品名】

贝唐宁


【汉语拼音】

Yansunan Pigelietong Jiaonang


【分子式】

C19H32N2O3S.HCL


【分子量】

392.89


【主要成分】

本品主要成份为盐酸吡格列酮,其化学名为(±)5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮盐酸盐。


【性状】

本品为硬胶囊,内含白色或类白色颗粒。


【药理毒理】

药理作用 本品属噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药,为高选择性过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)的激动剂,通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水平。其主要作用机理为激活机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPAR核受体,从而调节胰岛素应答基因的转录,控制血糖的生成、转运和利用。 毒理研究 重复给药毒性:小鼠(100mg/kg)、大鼠(≥4mg/kg)和犬(3mg/kg)经口重复给予本品(按体表面积折算,分别相当于临床推荐最大剂量的11、12倍),均发现心脏增大。在大鼠经口给药1年的试验中160mg/kg/日(按体表面积折算,分别相当于临床推荐最大剂量的35倍)组动物发生明显的心脏功能衰竭,从而导致与给药相关的动物提前死亡。猴口服本品剂量≥8.9mg/kg(按体表面积折算,分别相当于临床推荐最大剂量的4倍)13周,也发现心脏增大,但给药52周,剂量32mg/kg(按体表面积折算,分别相当于临床推荐最大剂量的13倍)和未见心脏增大。 遗传毒性:Ames试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验(CHO/HPRT和AS52/XPRT)、CHL细胞体外细胞遗传学试验、非程序性DNA合成试验和体内微核试验结果均为阴性。 生殖毒性:在交配前及整个妊娠期,每日经口给予本品剂量达40mg/kg(按体表面积折算,分别相当于临床推荐最大剂量的9倍),对雌、雄大鼠的生育力未见不良影响。在器官形成期经口给药,大鼠剂量达80mg/kg、家兔达160mg/kg/日(按体表面积折算,分别相当于临床推荐最大剂量的17倍和40倍)。均未见致畸性。大鼠经口给药剂量≥40mg/kg/日,可见分娩延迟和胚胎毒性,表现为着床后丢失率增加、发育延迟和低出生体重。对仔鼠的功能和行为未见毒性反应。家兔经口给药剂量为160mg/kg时,可见胚胎毒性。大鼠妊娠后期和授乳期经口给药剂量≥10mg/kg(按体表面积折算,分别相当于临床推荐最大剂量的2倍),仔鼠出生后发育延迟(体重下降)。尚无充分和严格控制孕妇临床研究资料。只有当其潜在利益大于对胎儿的潜在危险性时,孕妇才可以服用本品。 本品能在大鼠的乳汁中分泌,但人乳汁中是否分泌本品尚不清楚。由于许多药物通过人乳汁排泄,故哺乳妇女不应合用本品。 致癌性:用雌、雄大鼠进行了一项为期2年的致癌性试验,经口给药剂量达63mg/kg/日(按体表面积折算,分别相当于临床推荐最大剂量的14倍),结果显示,除膀胱外,其它器官未出现给药所致肿瘤。给药剂量≥4mg/kg/日(按体表面积折算, 几乎与于临床推荐最大剂量相等)时,在雄性大鼠体内发现良性和/或恶性过渡性细胞肿瘤。这些结果与人之间的相关性尚不清楚。用雌、雄小鼠进行了为期2年的致癌性试验,经口给药剂量达100mg/kg/日(按体表面积折算,相当于临床推荐最大剂量的11倍),结果任何器官均未出现因给药所致的肿瘤。在对临床试验中接受本品一年的1800多名患者进行的尿细胞学前瞻性评价中,未发现膀胱肿瘤。


【药代动力学】

据国外文献报道: 1日1次口服给药24小时后,总吡格列酮(吡格列酮的其活性代谢产物)血清浓度仍比较高。 7天内,吡格列酮和总吡格列酮达到稳态血清浓度。稳态时,吡格列酮的两个有药理活性的代谢产物,代谢产物Ⅲ(M-Ⅲ)和Ⅳ(M-Ⅳ),血清浓度达到或超过吡格列酮的水平。在健康志愿者和Ⅱ型糖尿病病人中,吡格列酮占总吡格列酮峰浓度的30%-50%,占血清浓度一时间曲线下面积(AUC)的20%-25%。 分别给药15毫克/日及30毫克/日,吡格列酮的总吡格列酮的血清浓度(Cmax)、AUC和血清浓度(Cmin)均成比比例增加。而以60毫克/日给药时,吡格列酮和总吡格列酮的增长略低于剂量增高的比例。 吸收:口服给药后,空腹情况下,30分钟后可在血清测到吡格列酮,2小时后达到峰浓度食物会将峰浓度时间推迟到3-4小时,但不改变吸收率。 分布:单剂给药后吡格列酮的平均表观分布窖(Vd/F)是0.63±0.41(平均值±标准差)升/千克体重。在人血清中,吡格列酮蛋白结合率很高(>99%),主要结合于血清蛋白,也与其它血清蛋白结合,但亲和力低。代谢物M-Ⅲ和M-Ⅳ与血清白蛋白的结合率也很高(>98%)。 代谢:吡格列酮通过羟基化和氧化作用代谢,代谢产物也部分转化为葡萄糖醛酸或硫酸结合物。在Ⅱ型糖尿病动物模型中,代谢产物M-Ⅱ、M-Ⅳ(吡格列酮的羟基化衍生物)和M-Ⅲ(吡格列酮的酮代谢产物)均有药理活性。在多次给药后,人血清中主要的药物形式除吡格列酮外,还有M-Ⅲ和M-Ⅳ。稳态时,在健康志愿者和Ⅱ型糖尿病病人中,吡格列酮均占血清总峰浓度的30%-50%和总AUC的20%-25%。 当与表达的P450或人肝微粒一起孵育时,吡格列酮主要形成M-Ⅳ,也生成少量的M-Ⅱ。在吡格列酮肝代谢中,细胞色素P450的主要同功酶为CYP2C8和CYP3A4,其它很多同功酶,包括主要分布在肝外的CYP1A1也参与代谢。在体外等摩尔浓度时,酮康唑可抑制达85%的肝吡格列酮代谢。与人P450肝微粒体孵育时,吡格列酮并不抑制P450活性。尚未进行人体内的研究确定吡格列酮是否可诱导CYP3A4生成。 排泄和清除:空腹给药后,约相当于15%和30%剂量的吡格列酮在尿中出现。排泄药物主要是代谢产物及其结合物是,而肾对吡格列酮的清除可忽略。据研究,大部分口服以原形或代谢产物形式排泄入胆汁,并从粪便清除。 吡格列酮和总吡格列酮的平均血清半衰期分别为3-7小时和16-24小时,计算出的吡格列酮表观清除率(CL/F)为5-7升/小时。 特殊人群: 肾功能不全:在中度(肌酐清除率30-60毫升/分钟)至重度(肝酐清除率<30毫升/分钟=。 肾功能不全的病人中,吡格列酮、M-Ⅲ和M-Ⅳ的血清清除半衰期与正常人中的相同。肾功能不全患者用药无须调整(参见[用法用量]、最大推荐剂量)。 肝功能不全:与正常对照比,肝功能不全(Child-Pugh分级B或C)患者吡格列酮和总吡格列酮平均峰浓度降低约45%,而平均AUC值不变。 如患者有活动性肝疾病的临床证据或血清转氨酶(ALT)水平超过正常高限的2.5倍时,不应用盐酸吡格列酮治疗(参见[注意事项],对肝脏的影响)。 老年人:与年轻人比,健康老年人吡格列酮和总吡格列酮的血清浓度无明显变化,AUC值略高,最终半衰期略长。这些变化没有重要意义。 儿童:尚无儿童的药代动力学数据。 性别:女性中,平均Cmax和AUC值增加20%到60%。无论单药,还是磺脲类药物、二甲双胍或胰岛素合用,在男性和女性中,盐酸吡格列酮均可改善血糖控制,在对照临床试验中,糖化血红蛋白,即血红蛋白AIG(HbA10)基线浓度的降低,女性比男性大一些(HbA10均值的差别平均为0.5%)。为达到良好的血糖控制,治疗应个体化,但无须仅就性别差别而进行剂量调整。 种族:尚未获得不同种族的药代动力学数据。


【适应症】

对于Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病,NDDM)患者,盐酸吡格列酮可与饮食控制和体育锻炼联合以控制血糖。盐酸吡格列酮可单独使用,在饮食控制、体育锻炼和单药治疗不能满意控制血糖时,它也可与磺脲类药物、二甲双胍或胰岛素合用。 Ⅱ型糖尿病的控制还应包括营养咨询、必要的减肥和体育锻炼。这些努力不仅在Ⅱ型糖尿病的治疗时很重要,在药物维持治疗时也是如此。


【用法用量】

盐酸吡格列酮应每日服用一次,服药与进食无关。 糖尿病治疗应个体化。治疗反应用糖化血红蛋白(HbAIC)评价更理想,与单用空腹血糖(FBG)地相比,它是评价长期血糖控制的更好指标。HbAIC反映了过去2到3个月的血糖情况。临床应用时,建议除非血糖控制变差,患者的盐酸吡格列酮治疗应足够长(3个月),以评价HbAIG的改变。 单药治疗: 单用饮食控制和体育锻炼不足以控制血糖时,可进行盐酸吡格列酮单药治疗,初始剂量可为每次15毫克或30毫克1次/日。如对初始剂量反应不佳,可加量至每次45毫克,1次/日。如患者对单药治疗反应不佳,应考虑联合用药。 联合治疗: 磺脲类药物:与磺脲类药物合用时,盐酸吡格列酮初始剂量可为每次15毫克或30毫克,1次/日。当开始盐酸吡格列酮治疗时,磺脲类剂量可维持不变。当病人发生低血糖是,应减少磺脲类药物用量。 二甲双胍:与二甲双胍合用时,盐酸吡格列酮初始剂量可为每次15毫克或30毫克,1次/日。开始盐到吡格列酮治疗时,二甲双胍剂量可维持不变。一般而言,与二甲双胍合用时,二甲双胍无须降低剂量也不会引起低血糖。 胰岛素:与胰岛素合用时,盐酸吡格列酮初始剂量可为每次15毫克或30毫克,1次/日。开始盐酸吡格列酮治疗时,胰岛素用量可维持不变。对于联用盐酸吡格列酮和胰岛素的病人,当出现血糖浓度低至100毫克/分升以下时,可降低胰岛素用量10%和25%。进一步根据血糖结果进行个体化调整。 目前尚无盐酸吡格列酮与其它噻唑烷二酮类药物合用的数据。 最大推荐剂量 盐酸吡格列酮剂量不应超过每次45毫克 ,1次/日,因为超过这一剂量的用药尚未进行安慰剂对照的临床研究。剂量越过30毫克的联合用药也尚未进行安慰剂对照的临床研究。 对于肾功能不全的病人,剂量无须调整(参见[药代动力学],特殊人群,肾功能不全)。 如治疗开始前,患者出现活动性肝病的临床表现或血清转氨酶升高(ALT越过正常上限的2.5倍),就不应开始盐酸吡格列酮治疗(参见[注意事项],一般,对肝脏的影响和[药代动力学],特殊人群,肝功能不全)。所有病人在开始盐酸吡格列酮治疗前及治疗中均应监测肝酶(参见[注意事项],一般,对肝脏的影响)。 目前尚无盐酸吡格列酮在18岁以下患者使用的数据,故盐酸格列酮不宜用于儿童患者。


【不良反应】

在世界范围内的临床试验中,越过3700名Ⅱ糖尿病病人接受了盐到吡格列酮治疗。在美国进行的临床试验中,超过2500名病人接受了盐酸吡格列酮治疗,超过1100名病人疗程达6个月或以上,超过450名病人疗程达1年或更久。 表-1显示了以盐酸吡格列酮单药治疗(剂量7.5毫克

  

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