帕金森病的症状与药物治疗

  
 

 

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概述帕金森病(Parkinson ' 5 disease , PD ) ,又名震颤麻痹( Paralysis agitans ) ,是由于黑质一纹状体抑制性通路变性导致壳核及尾状核多巴胺缺乏,导致胆碱能作用相对亢进,出现静止性震颤、运动徐缓、肌强直、姿势不稳等表现。患者在日常生活中的活动和运动均减慢,颜面缺乏表情(面具脸),眨眼次数少,吞咽困难致流涎,少动,低声性构音不良,语言、语音单调,起立及翻身困难,细碎拖曳步态,协同运动少可突然僵住。有的出现认知障碍、自主神经障碍及某些神经行为异常。部分患者合并痴呆。诊断此病需排除继发性帕金森综合征,继发性的病因主要是脑炎后、药物性及脑血管病所致的帕金森综合征。PD 的治疗应采取综合治疗,包括药物治疗、手术治疗、康复治疗、心理治疗等,其中药物治疗是首选且是主要的治疗手段。治疗用药剂量应以“最小剂量达到满意效果”,根据患者的个体化特点选择合适的药物。药物治疗的目标是延缓疾病进展,控制症状,并尽可能延长症状控制的年限,同时尽量减少药物的副作用,并减少本病的并发症。
药物
(一)抗胆碱能药物此类药物能抑制乙酞胆碱的作用,提高神经递质多巴胺的效应而达到缓解症状的目的。此类药物一般均有口干、瞳孔散大、调节反应障碍、面红、出汗减少及顽固性便秘等副作用,剂量大者甚至可引起青光眼发作、失眠或澹妄,尤以纯颠茄生物碱类为明显,停药或减量后症状可消失。有青光眼者禁用此类药物。在老年人有引起精神障碍或中毒的可能,应慎用。常用药物有:① 苯海索(安坦):每次口服1 Zmg , 每日3 次;② 东蓑若碱:每次口服0 . Zmg ,每日3 4 次;③ 丙环定:每次口服5 10mg ,每日3 次,因有胃肠刺激,可于饭后服
药,或于服药同时饮用大量开水;④ 毗呱立登:每次口服2 4mg ,每日3 次;⑤ 苯扎托品:常用量每日2 4mg 口服;⑥ 环戊丙醇:每日总量2 . 5 20mg ,分3 次口服,动脉硬化者常因副作用大而不能耐受。
(二)金刚烷胺能加强突触前合成,促进脑组织释放多巴胺,延缓多巴胺的代谢,尚有抗胆碱能作用,与左旋多巴有协同作用。每次口服50 1001119 ,每日2 3 次,末次应在下午4 时前服用。每日总剂量不要超过200mg 。对少动、强直、震颤均有改善作用,对伴异动症患者可能有帮助。不良反应有恶心、腹痛、食欲减退、眩晕、抑郁、共济失调等,长期服用后常见下肢网状青斑和躁部水肿。肾功能不全、癫、严重胃溃疡、肝病患者慎用,哺乳期妇女禁用。
(三)复方左旋多巴(节丝腆、卡比多巴、左旋多巴)左旋多巴作为多巴胺、去甲肾上腺素等的前体之一,透过血脑屏障进人中枢神经系统后,被多巴胺能神经元摄取,经多巴脱梭后转化成多巴胺,被释放后作用于多巴胺受体而起作用。多巴脱竣酶抑制剂本身不易通过血脑屏障,故应用小剂量时仅抑制外周(脑外)左旋多巴的脱梭作用,而不影响其中枢(脑内)的脱梭作用。因此与左旋多巴合用可阻止血中多巴转变为多巴胺,使血中有更多的多巴进人脑内脱梭变成多巴胺,从而减少左旋多巴的用量,加强其疗效并减少其外周副作用,但不减少其中枢副作用。节丝拼和卡比多巴,即甲基多巴胁(MK486 ) ,都是多巴脱按酶抑制剂。美多巴是左旋多巴与节丝腆(4 ' 1 )的混合剂,信尼麦( Sinemet )是左旋多巴与卡比多巴(10 : 1 4 : 1 )的混合剂,帕金宁控释片是卡比多巴和左旋多巴按1 , 4 比例混合而制成的控释片。复方左旋多巴初始用量62 . 5 125mg ,每日2 3 次,餐前1 小时或餐后1 . 5 小时服药。根据病情而渐增剂量至疗效满意和不出现不良反应为止。此药不良反应较多,常见的有胃肠道反应、运动障碍、开关现象、日内波动现象、冻结现象、精神
行为异常、心血管系统反应、肝损害等。活动性消化道溃疡者慎用;闭角型青光眼、精神病患者禁用。
(四)多巴胺能受体(DR )激动剂不良反应与复方左旋多巴相似,其症状波动和异动症发生率低,而体位性低血压和精神症状发生率较高。
1
.澳隐亭:系多肤类麦角碱,为一特异的中枢多巴胺受体激动剂,兴奋突触后多巴胺受体,发挥抗震颤麻痹作用。初始剂量0 . 625mg ,每日1 次口服,每隔5 天增加。.625mg ,有效剂量每日2 . 5 15mg ,分2 3 次口服。常见的不良反应有恶心、呕吐、厌食、便秘、直立性低血压、运动障碍和精神症状等。2 .培高利特:初始剂量0 . O25mg ,每日1 次口服,每隔5 天增加0 . O25mg ,有效剂量每日0 . 375 1 . smg ,分3 次口服。常见不良反应有不自主运动、幻觉、体位性低血压、意识模糊等,不良反应重者应减量或停药。
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.毗贝地尔缓释片:初始剂量50mg ,每日1 次口服,必要时每周增加50mg ,有效剂量每日50 150mg ,需用大剂量治疗时可分3 次口服。
4 . a
一二氢麦角隐亭:每次口服2 . smg ,每日2 次;每隔5 天增加2 . smg ,有效剂量每日30 50mg ,分3 次自服。上述4 种药物之间的剂量转换为① ,② ,③ ‘④ 一10 , l : 100 : 60 ,可作参考。国内尚未上市的药物有卡麦角林(cabergo - line )、罗匹尼罗(ropinirole )、普拉克索(pranupexole )、罗替戈汀( rotigotine )、麦角乙脉(lisuride )和阿扑吗啡(apomorphine )。5 .单胺氧化酶一B ( MA B )抑制剂:目前国内有司来吉兰,每次口服2 . 5 smg ,每日2 次,应在早、午时服用,勿在傍晚应用,以免引起失眠。胃溃疡者慎用,禁与5 一轻色胺再摄取抑制剂( SSRI )合用。国内尚未上市的药物有拉扎贝胺(lazabemide )和雷沙吉兰(rasagiline )。
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.儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT )抑制剂:恩托卡朋:每
100 Zoomg ,随左旋多巴制剂同时服用,每日最多1600mg ; 托卡朋:每次100 200mg ,每日3 次口服,须与复方左旋多巴合用,单用无效。不良反应有腹泻、头痛、多汗、口干、丙氨酸氨基转移酶升高、腹痛、尿色变黄等。托卡朋有可能导致肝功能损害,故须严密监测肝功能。若从治疗之初就合用复方左旋多巴和COMT 抑制剂,有可能预防或延迟运动并发症的发生,目前这一观点正在临床验证之中。
选择
(一)保护性治疗其目的是延缓疾病的发展,改善患者的症状。PD 一旦被诊断就应及早进行保护性治疗,主要用药是单胺氧化酶B 型(MA B )抑制剂司来吉兰。曾有报道司来吉兰+维生素E (即DATAT ( ) P )治疗可延缓疾病发展(约9 个月),可推迟左旋多巴使用的时间。最近的几项临床试验提示多巴胺受体(1 ) R )激动剂和辅酶q 。也可能有神经保护作用。辅酶Ql 1200mg / d 有明确的延缓疾病运动功能恶化的作用。(二)症状性治疗
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.早期PD 治疗(Hoehn Yahr 工一11 级):疾病早期若病情未对患者造成心理或生理影响,应鼓励患者坚持工作,参与社会活动和医学体疗。可适当暂缓用药。若疾病影响患者的日常生活和工作能力,则应开始症状性治疗。
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)老年前期(< 65 岁)患者,且不伴认知障碍,可有如下选择:① DR 激动剂:目前大多推崇DR 激动剂为首选药物,尤其对于早期的年轻患者。因为这类长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜DR 产生“脉冲”样刺激,从而预防或减少运动并发症的发生。激动剂均应从小剂量开始,渐增剂量至获得满意疗效而不出现不良反应为止;② 司来吉兰,或加用维生素E ;③ 复方左旋多巴+儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT )抑制剂;④ 金刚烷胺和(或)抗胆碱能药:震颤明显而其他抗PD 药物效果不佳时,可选用抗胆碱能药;⑤ 复方左旋多巴:一般在① 、② 、④ 方案治疗
效果不佳时可加用。但在某些患者,如果出现认知功能减退,或因特殊工作之需,需要显著改善运动症状时,复方左旋多巴也可作为首选。
( 2
)老年(妻65 岁)患者,或伴认知障碍:首选复方左旋多巴,必要时可加用1 ) R 激动剂、MA 〔 )B 抑制剂或C ( ) MT 抑制剂。尤其老年男性患者尽可能不用苯海索,除非是有严重震颤并明显影响日常生活能力的患者。
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.中期PD 治疗(Hoehn - - Yahrlll 级):若在早期阶段首选DR 激动剂、司来吉兰或金刚烷胺/抗胆碱能药治疗的患者,发展至中期阶段时,应添加复方左旋多巴治疗;若在早期阶段首选低剂量复方左旋多巴治疗的患者,中期阶段症状改善不显著者,应适当加大剂量或添加DR 激动剂、司来吉兰或金刚烷胺或COMT 抑制剂。
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.晚期PD 治疗(Hoehn - - YahrW V 级):对于晚期PD 患者的治疗,要继续力求改善运动症状,并且要处理一些可能产生的运动并发症和非运动症状。
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)运动并发症的治疗:运动并发症(症状波动和异动症)是晚期患者在治疗中最棘手的不良反应。
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)症状波动的治疗:症状波动包括剂末现象、延迟“开”或无“开”反应、不可预测的“关期”发作。其处理原则为:在复方左旋多巴应用的同时,首选增加半衰期长的DR 激动剂,或增加对纹状体产生持续性DA 能刺激(CDS )的C ( ) MT 抑制剂,或增加MAO B 抑制剂;也可以维持总剂量不变,增加左旋多巴的次数,减少每次服药剂量;也可改用控释片或缓释剂以延长左旋多巴的作用时间,但剂量要增加20 %一30 %。严重“关期”患者可采用皮下注射阿扑吗啡。持续性DA 能刺激,即微泵持续给予左旋多巴或DR 激动剂,不仅能减少“关期”,而且不会恶化异动症,甚至还能减少其发生,但由于实施有困难,目前主要用于研究。无计可施时再考虑手术治疗(主要是脑深部电刺激术)。
2 )异动症的治疗:异动症包括剂峰异动症、双向异动症和肌张力障碍。其治疗首先考虑减少左旋多巴的用量。如果患者是左旋多巴单药治疗,可先考虑合用DR 激动剂,并逐渐减少左旋多巴剂量;也可加用C ( ) MT 抑制剂。如果患者对左旋多巴的剂量很敏感,可以考虑应用水溶性制剂。已有研究显示持续输注DR 激动剂或左旋多巴可以同时改善异动症和症状波动,现正在试验口服制剂是否能达到同样效果。其他抗异动症的药物也在研究之中,文献报道金刚烷胺有抗异动症的效果。( 2 )非运动症状:非运动症状包括神经精神障碍、自主神经功能紊乱、摔跤和睡眠障碍等。
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)神经精神障碍:出现精神症状时,先停用最后应用的药物或首先考虑依次逐减或停用如下抗PD 药物:抗胆碱能药、金刚烷胺、司来吉兰、DR 激动剂。若采取以上措施患者仍有症状,则将左旋多巴逐步减量。如果药物调整效果不理想或必须以加重PD 症状为代价,就要考虑对症下药。对于认知障碍和痴呆,可应用胆碱醋酶抑制剂,如石杉碱甲、多奈呱齐(donepez - 11 )、利斯的明(rivastigmine )或加兰他敏。对于幻觉和澹妄,可选用氯氮平、奥氮平等,因可能有骨髓抑制作用,应定时做血常规检查。对于抑郁,可考虑选择性5 一经色胺再摄取抑制剂(55 - RD 。对于易激惹状态,劳拉西浮和地西伴比较有效。
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)自主神经功能障碍:如便秘、泌尿障碍和位置性低血压等。有便秘者,要增加饮水量,进食高纤维含量的食物,可以考虑停用抗胆碱能药。乳果糖、龙荟丸、大黄片、番泻叶等治疗有效。有泌尿障碍者可试用奥昔布宁(o xybutynin )、澳丙胺太林、托特罗定(tolterodine )和夏若碱等外周抗胆碱能药。体位性低血压患者应增加盐和水的摄人量,注意不要快速地从卧位起来,a 肾上腺素能激动剂米多君(mido ine )治疗有效。教育患者和家属认识到食物、高温和用力会降低血压,需预防。
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)姿势反射障碍、冻结和慌张步态的治疗:姿势反射障碍
容易在变换体位,如转身、起身和弯腰时发生,关键是做好预防工作。对于冻结和慌张步态,药物治疗通常无效,调整左旋多巴或DR 激动剂剂量偶尔会有效。主动调整重心、摇摆身体走路、踏步走、大步走、听口令、听音乐或拍拍子行走以及跨越物体(真实或假想的)等可能有所帮助。必要时使用拐杖、三脚架甚至轮椅,做好防护。
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)睡眠障碍:睡眠障碍主要包括失眠、不宁腿综合征( RLS )和周期性肢体运动病(PLMS )。失眠如果与夜间的PD 症状相关,加用左旋多巴控释片、DR 激动剂或COMT 抑制剂会有效。但如果是异动症引起的,需将睡前服用的抗PD 药物减量。如果患者正在服用司来吉兰或金刚烷胺,考虑减量或停用。特发性失眠患者可以选用短效的镇静安眠药。多数患者DR 激动剂治疗RLS PLMS 有效,增加睡前左旋多巴控释片的剂量也可奏效。其他治疗包括服用小剂量氯硝西伴等。(三)手术治疗早期药物治疗显效,而长期治疗疗效明显减退,同时出现异动症者并药物治疗难以改善者可考虑手术治疗。但是,非原发性PD 的帕金森叠加综合征患者是手术的禁忌证。对处于早期PD 、药物治疗显效的患者,不宜手术治疗。手术对肢体震颤和(或)肌强直有较好疗效,但对躯体性中轴症状如姿势步态异常、平衡障碍无明显疗效。手术方法主要有神经核毁损术和脑深部电刺激术(DBS ) , DBS 因其相对无创、安全和可调控性而作为主要选择。手术靶点包括苍白球内侧部、丘脑腹中间核和丘脑底核,其中丘脑底核DBS 对震颤、强直、运动迟缓和异动症的治疗效果最为显著。

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